Wat zijn de 4 fasen van farmacokinetiek (ADME)? Inclusief oefenvragen

Wanneer een patiënt een geneesmiddel inneemt, begint een complex traject voordat het middel daadwerkelijk zijn werking kan uitoefenen. Farmacokinetiek beschrijft dit traject en wordt traditioneel opgedeeld in vier fasen: absorptie, distributie, metabolisme en excretie. Samen staan ze bekend als ADME. Deze indeling vormt de basis van veel tentamenvragen binnen geneeskunde, biomedische wetenschappen en farmacologie.

De farmacokinetische reis van een geneesmiddel begint bij de absorptie: het moment waarop een geneesmiddel vanuit de toedieningsplaats het lichaam binnendringt en de systemische circulatie bereikt. Bij orale toediening moet het geneesmiddel eerst verschillende barrières passeren: het maag-darmkanaal, de darmwand, en vervolgens de lever. Deze route bepaalt in hoge mate hoeveel van de ingenomen dosis uiteindelijk beschikbaar komt voor het lichaam. Dit wordt de biologische beschikbaarheid genoemd.

Absorptie wordt sterk beïnvloed door de chemische eigenschappen van het geneesmiddel. Lipofiele, niet-geïoniseerde moleculen passeren celmembranen gemakkelijker dan hydrofiele of geladen deeltjes. Ook de zuurgraad in verschillende delen van het maag-darmkanaal speelt een belangrijke rol; zo worden zwakke zuren beter opgenomen in een zure omgeving, terwijl zwakke basen juist profiteren van een meer alkalische pH. Daarnaast kunnen voedsel, motiliteit en interacties met andere geneesmiddelen de mate van opname versterken of verminderen. Een klassiek voorbeeld is het first-pass-effect: geneesmiddelen die in hoge mate door de lever worden omgezet voordat ze in de bloedbaan terechtkomen, zoals morfine, hebben een aanzienlijk lagere biologische beschikbaarheid.

Zodra het geneesmiddel het bloed bereikt, begint de distributie: de verspreiding van het middel over de verschillende weefsels en organen. De mate van distributie varieert sterk tussen geneesmiddelen en wordt onder andere beïnvloed door lipofiliciteit, bloedtoevoer, barrières zoals de bloed-hersenbarrière en de mate van plasma-eiwitbinding.

Een centrale parameter binnen dit proces is het verdelingsvolume (Vd). Hoewel dit geen werkelijk anatomisch volume is, geeft het een indruk van hoe uitgebreid het geneesmiddel de weefsels binnendringt. Een hoog verdelingsvolume wijst op sterke opname in perifere weefsels (vaak gezien bij lipofiele middelen) terwijl een laag verdelingsvolume suggereert dat het middel voornamelijk in de bloedbaan blijft. Plasma-eiwitbinding is hierbij van groot belang: geneesmiddelen die stevig binden aan albumine zijn inactief zolang ze gebonden zijn, maar fungeren wel als een reservoir dat geleidelijk wordt vrijgegeven. Hierdoor kan een sterk eiwitgebonden geneesmiddel een langere werkingsduur vertonen, maar ook gevoeliger zijn voor interacties die deze binding verstoren.

Nadat het geneesmiddel zich door het lichaam heeft verspreid, bereikt het de fase van metabolisme, ook wel biotransformatie genoemd. De lever is het belangrijkste orgaan voor dit proces, maar ook andere weefsels zoals darm, longen en nieren dragen hieraan bij. Het doel van metabolisme is het geneesmiddel chemisch te veranderen, meestal om het wateroplosbaarder te maken zodat het gemakkelijker kan worden uitgescheiden.

Metabolisme verloopt in twee stappen: fase I en fase II. Tijdens fase I ondergaat het geneesmiddel reacties zoals oxidatie, reductie of hydrolyse, vaak gedreven door het bekende cytochroom P450-enzymensysteem. Deze stap kan het geneesmiddel activeren, inactiveren of voorbereiden op een volgende omzetting. De activiteit van CYP-enzymen verschilt tussen individuen en kan worden beïnvloed door andere geneesmiddelen, voeding en genetische variatie. Hierdoor ontstaan klinisch relevante effecten zoals enzyminductie, waarbij een geneesmiddel (bijvoorbeeld rifampicine) de enzymactiviteit verhoogt, of enzymremming, zoals door grapefruit, dat juist het metabolisme vertraagt.

In fase II worden geneesmiddelen samengekoppeld aan hydrofiele groepen zoals glucuronzuur of sulfaat. Deze reacties maken het middel veel beter uitscheidbaar. Een belangrijk klinisch voorbeeld is paracetamol, dat onder normale omstandigheden veilig wordt geconjugeerd, maar bij overdosering een toxische metaboliet vormt die leverbeschadiging kan veroorzaken.

De laatste fase van de farmacokinetiek is excretie: het verwijderen van het geneesmiddel of zijn metabolieten uit het lichaam. De nieren spelen hierin de hoofdrol. Via filtratie, actieve secretie en passieve reabsorptie wordt uiteindelijk bepaald hoeveel geneesmiddel in de urine terechtkomt. De mate waarin een stof wordt teruggeresorbeerd hangt af van lipofiliciteit en pH van de urine. Zwakke zuren worden bijvoorbeeld sneller uitgescheiden wanneer de urine alkalisch is, omdat zij dan geïoniseerd blijven en niet kunnen terugdiffunderen. Dit is een principe dat ook klinisch wordt toegepast bij intoxicaties.

Naast renale excretie zijn ook lever en gal belangrijke routes, vooral voor grotere of geconjugeerde moleculen. Sommige middelen worden via de gal uitgescheiden en vervolgens opnieuw opgenomen in de darm, wat leidt tot de enterohepatische kringloop, waardoor het geneesmiddel langer in het lichaam blijft. Andere routes, zoals longen, zweet en moedermelk, spelen vooral een rol bij specifieke stoffen.

De farmacokinetiek kan goed verklaart worden door het ADME-model. Ben je ook geïnteresseerd in het verschil tussen farmacokinetiek en farmacodynamiek, lees dan deze blog over dat onderwerp.

Oefenvragen:

Time’s up