Wanneer we aan vetten denken, denken we vaak aan “iets ongezonds”. Toch vormen lipiden zoals triglyceriden, fosfolipiden en cholesterol een onmisbare bouwsteen in de fysiologie: ze leveren energie, dienen als opslagvorm en zijn essentieel voor hormoonsynthese en membraanopbouw. Het probleem ontstaat pas wanneer hun transport mislukt. Omdat vetten niet oplossen in water, heeft het lichaam een systeem ontwikkeld om ze tóch veilig door het bloed te vervoeren: lipoproteïnen.
Deze blog neemt je mee van normale fysiologie naar pathofysiologie en uiteindelijk naar farmacotherapie.
Hoe ziet een lipoproteïne er eigenlijk uit?
Lipoproteïnen zijn geen willekeurige vetbolletjes. Het heeft een zorgvuldig opgebouwde structuur:
- in de kern: triglyceriden en cholesterolesters
- aan de buitenkant: fosfolipiden, vrij cholesterol en apolipoproteïnen
Die apolipoproteïnen zijn veel meer dan “labels”. Ze bepalen:
- waar een lipoproteïne naartoe gaat
- welk enzym het activeert
- of het uiteindelijk wordt opgenomen of juist afgegeven
Ze maken lipoproteïnen niet alleen wateroplosbaar (door de polariteit), maar geven ze richting en functie. Dat verklaart waarom verschillende lipoproteïnen zo’n verschillende rol hebben in gezondheid en ziekte .
Structurele apolipoproteïnen
Structurele apolipoproteïnen vormen als het ware het geraamte van het lipoproteïndeeltje. Ze zitten altijd op dat specifieke type lipoproteïne en bepalen de identiteit ervan. Zonder hen bestaat het deeltje simpelweg niet.
Voorbeelden:
- ApoB48 — structureel voor chylomicronen
- ApoB100 — structureel voor VLDL, IDL en LDL
- ApoA-I — structureel voor HDL
Je kunt ze zien als het “kenteken” van het deeltje. Vooral ApoB100 is klinisch extreem belangrijk, omdat alle ApoB100-bevattende deeltjes atherogeen kunnen zijn. Dat is de reden dat VLDL, IDL en LDL uiteindelijk gevaarlijk kunnen worden bij overmaat.
Niet-structurele apolipoproteïnen
Daarnaast zijn er niet-structurele apolipoproteïnen. Deze zitten niet vast, maar kunnen worden uitgewisseld tussen lipoproteïnen (bijvoorbeeld via HDL). Ze hebben vooral een functionele, regulerende rol, zoals het activeren of remmen van enzymen of het bevorderen van opname in de lever.
De belangrijkste:
🔹 ApoC-II
Dit is de sleutelactivator van lipoproteïnelipase (LPL).
Zonder ApoC-II kan LPL geen triglyceriden uit chylomicronen en VLDL afbreken.
Defecten → extreem hoge triglyceriden, chylomicronemie.
🔹 ApoC-III
Werkt juist tegengesteld aan ApoC-II.
Het remt LPL en remt ook de klaring van VLDL-remnants.
Hoge ApoC-III niveaus = meer triglyceriden = meer risico.
🔹 ApoE
ApoE is essentieel voor opname van remnants door de lever, omdat het bindt aan de LDL-receptor en LRP1.
Het speelt een sleutelrol bij:
- opname van chylomicron remnants
- opname van IDL/VLDL-remnants
Wanneer ApoE ontbreekt of niet werkt, circuleren deze deeltjes veel langer, wat sterk bijdraagt aan atherosclerose.
De exogene route: wat gebeurt er met vet uit je voeding?
Na een vetrijke maaltijd begint het echte werk. In de darm worden triglyceriden, fosfolipiden en cholesterol afgebroken tot kleinere bouwstenen. Deze worden opgenomen in de enterocyt, waar ze weer worden samengebouwd tot grote transportdeeltjes: chylomicronen.
Chylomicronen:
- bevatten ApoB48
- transporteren voedingsvetten door de circulatie
- geven met behulp van lipoproteïnelipase (LPL) vrije vetzuren af aan spier en vetweefsel
- laten vervolgens kleinere chylomicron remnants achter die naar de lever gaan
In de circulatie krijgen chylomicronen extra apolipoproteïnen mee van HDL, waaronder ApoC-II. Dit eiwit is cruciaal, omdat het het enzym lipoproteïnelipase (LPL) activeert. LPL bevindt zich aan de vaatwand van onder andere spier- en vetweefsel en breekt daar de triglyceriden in chylomicronen af zodat vrije vetzuren kunnen worden opgenomen en gebruikt of opgeslagen.
Hier ontstaat meteen een klinisch relevant knooppunt. Wanneer LPL niet goed functioneert, of wanneer ApoC-II afwezig of defect is, kan dit proces niet plaatsvinden. Chylomicronen en VLDL blijven dan circuleren, wat leidt tot extreem verhoogde triglyceridenwaarden en het beeld van chylomicronemie.
De endogene route: de lever als verkeerscentrale
Zelfs zonder maaltijd moet het lichaam lipiden kunnen transporteren. Dat is waar VLDL in beeld komt. De lever assembleert VLDL-deeltjes met ApoB100, die vervolgens triglyceriden afgeven met behulp van (opnieuw) LPL. Het restant evolueert via IDL naar LDL .
LDL krijgt vaak de stempel “slecht cholesterol”, maar fysiologisch heeft het een cruciale taak: het levert cholesterol aan onder andere bijnieren en andere weefsels die het nodig hebben voor steroïdhormoonsynthese. Het probleem ontstaat wanneer LDL langdurig in hoge concentraties aanwezig blijft. ApoB100-bevattende deeltjes kunnen de vaatwand binnendringen, oxideren, worden opgenomen door macrofagen en bijdragen aan plaquevorming. Dit is de directe link met atherosclerose en cardiovasculaire morbiditeit.
HDL: veel meer dan “goed cholesterol”
HDL wordt vaak simplistisch beschreven als “stofzuiger van cholesterol”, maar het mechanisme is verfijnder. Hepatocyten en enterocyten maken pre-HDL dat cholesterol uit perifere weefsels en macrofagen oppikt. Via het enzym LCAT wordt vrij cholesterol omgezet in cholesterolesters zodat HDL kan uitgroeien tot mature HDL-deeltjes. Deze kunnen:
- rechtstreeks cholesterol afleveren aan de lever via SR-B1
- of cholesterol uitwisselen met VLDL, IDL en LDL via CETP
CETP zorgt ervoor dat HDL cholesterolesters overdraagt aan VLDL-, IDL- en LDL-deeltjes, terwijl het in ruil daarvoor triglyceriden ontvangt. Zo komt het cholesterol, ook via een indirecte weg, alsnog terecht in de lever waar het kan worden verwerkt.
HDL is dus geen magische beschermfactor op zichzelf; het is onderdeel van een dynamisch evenwicht. En dat verklaart waarom simpelweg “HDL verhogen” niet automatisch cardiovasculaire bescherming geeft.
En dan: hoe leidt dit systeem tot ziekte?
Wanneer LDL en VLDL-remnants te lang circuleren, kunnen ze in de vaatwand terechtkomen en bijdragen aan plaquevorming. De kern van hyperlipidemie en atherosclerose zit dus niet in het bestaan van lipoproteïnen, maar in hun verstoring: te veel productie, te weinig afbraak, of een receptor die niet goed werkt.
Farmacotherapie: hoe grijpen we doelgericht in?
Juist omdat we het mechanisme zo goed begrijpen, kunnen we ook gericht behandelen.
Statines
In hepatocyten remmen ze HMG-CoA-reductase, het sleutelenzym in cholesterolsynthese. Hierdoor daalt intracellulair cholesterol → SREBP wordt geactiveerd → de lever gaat meer LDL-receptoren maken → LDL verdwijnt sneller uit de circulatie. Minder cholesterolproductie is dus niet het doel op zich; het is de trigger om LDL-clearance te verhogen.
Ezetimibe
Dit middel grijpt aan in de darm. Door remming van NPC1L1 wordt minder cholesterol opgenomen en komen er minder cholesterolrijke chylomicronen bij de lever aan. De lever ervaart een “tekort” en reageert opnieuw met upregulatie van LDL-receptoren. Hetzelfde einddoel, maar een andere ingang.
PCSK9-remmers
PCSK9 zorgt er normaal voor dat LDL-receptoren na endocytose worden afgebroken in plaats van gerecycled. Door PCSK9 te blokkeren (met antilichamen, dus subcutaan toe te dienen) blijven LDL-receptoren langer beschikbaar. Het resultaat: dramatisch verbeterde LDL-clearance